Nel 1628, alla morte senza eredi del duca di Mantova Vincenzo II Gonzaga, non si aprì solo una questione dinastica, ma una guerra tra grandi potenze. Francia e Impero asburgico erano pronti a intervenire per controllare uno dei territori più strategici della penisola italiana. A seguito di tale morte, il candidato più vicino a Vincenzo II era Carlo di Gonzaga-Nevers, un ramo francese della famiglia. Ma proprio questo legame con la Francia rese la sua successione inaccettabile per l’Impero, che temeva l’espansione dell’influenza francese in Italia.

Nel 1629, le truppe imperiali scesero in Italia. Il ducato di Mantova e il Monferrato, feudo piemontese dei Gonzaga, divennero il centro dello scontro. La città di Mantova, una delle corti più raffinate d’Europa, si preparò all’assedio. Nel 1630 le truppe imperiali cinsero d’assedio Mantova. La città resistette, ma quando gli imperiali riuscirono a entrare, ne seguì il saccheggio, con violenze, distruzioni e opere d’arte disperse. Una città simbolo del Rinascimento venne brutalmente colpita. Inoltre, diffusa dagli eserciti irrotti nella penisola, la peste colpì duramente il Nord Italia. La combinazione di guerra e epidemia trasformò il conflitto in una tragedia ancora più ampia, lasciando territori spopolati e città in rovina. Intanto, la Francia interveniva a sostegno di Carlo di Gonzaga-Nevers. La guerra locale si inseriva così nel contesto della Guerra dei Trent’anni, diventando uno dei tanti fronti di un grande scontro europeo.

Alla fine, nel 1631, si arrivò alla pace di Cherasco. Carlo di Gonzaga-Nevers ottenne il ducato di Mantova e il Monferrato, mentre alcune concessioni vennero fatte all’Impero. Carlo Emanuele I di Savoia, che ambiva ad impadronirsi del Monferrato ed intervenne nel conflitto prima vicino all'Impero e dopo tendente verso la Francia, ottennero alcuni territori del feudo piemontese. La questione era risolta, ma Mantova non era più la stessa. Quella che era stata una delle capitali culturali d’Italia uscì dalla guerra segnata. Una corte splendida trasformata in un simbolo di declino. Questa guerra aveva inoltre mostrato che nella politica europea del tempo nessuna crisi era davvero locale.