Nel 1456 entrando a Milano da nuovo signore, al termine di un periodo di guerra, Francesco Sforza voleva acquistare la fiducia dei milanesi. L'occasione gli venne dalla riforma ospedaliera rimasta incompiuta in città. Infatti, la gestione degli ospedali cittadini era stata unificata sotto il controllo di un capitolo eletto dal vescovo e dai rappresentanti delle scuole elemosiniere, ma mancava la creazione di un nuovo ospedale centrale. Egli donò dunque al capitolo ampi terreni presso porta Romana dove costruire un grande edificio. Lo stesso anno venne posta la prima pietra e il Papa concesse un’indulgenza ai benefattori del nuovo ente istituendo anche una nuova festività, la "Festa del Perdono". Il grandioso ospedale, uno dei maggiori per l’epoca, venne completato nel seguente cinquantennio con la collaborazione dell'architetto Antonio Averlino, detto "Filarete", che vi impresse uno stile rinascimentale. La struttura riprese il modello dei grandi ospedali toscani con ampie navate a forma di croce dove erano ospitati i malati e nove eleganti chiostri con altri edifici necessari alla vita ospedaliera come la farmacia, l'infermeria, le cucine, i bagni, le stalle, i forni e i magazzini. Non vi abitavano solo i malati, i poveri assistiti, i trovatelli, ma anche molti degli stessi inservienti ed infermieri, in gran parte volontari, e i medici professionisti. Tutti costituivano un'unica comunità unita della carità cristiana. Le attività svolte variavano dalla cura dei malati negli edifici ospedalieri, alla distribuzione alimentare ed elemosiniera, costituendo quasi una sorta di welfare cittadino. Nell’ospedale nuovo erano curati gli infermi generali, mentre i vecchi piccoli ospedali ad esso accorpati curavano malattie specifiche. Per finanziare questa assistenza, il capitolo ospedaliero amministrava attentamente il patrimoni donato nel tempo dalla popolazione. L’ospedale, detto “Ca'Granda”, era un ente centrale nella comunità, esprimendo la sua anima caritatevole verso chi si trovava in uno stato di bisogno. L'edificio continuò la sua attività assistenziale in campo medico fino al 1956 quando iniziò una nuova vita come sede dell'Università degli Studi di Milano.